吃神奇風骨草膠囊要幾個療程：骨髓瘤漿細胞越來越高會發(fā)生什么？
發(fā)布時間：2022-06-15 10:20:29
多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率居血液系統(tǒng)惡性腫瘤第二位，目前仍不可治愈。MM具有高度異質性，其中高危多發(fā)性骨髓瘤（HRMM）往往預后較差，HRMM的治療已成為臨床工作的重點和難點。而隨著CD38單抗等藥物的應用，MM的治療進入了免疫治療的新時代，HRMM的治療能否在重重挑戰(zhàn)之下實現突圍？本期小編將為大家梳理HRMM的定義，盤點HRMM治療領域的最新研究進展，并特邀青島市市立醫(yī)院鐘玉萍教授點評，詳細內容如下。
眾說紛紜，高危多發(fā)性骨髓瘤難定義
隨著新藥的不斷涌現，MM患者的總體預后較之前有明顯改善，5年預估生存率已經提高到50%1以上。但MM具有高度異質性，患者的生存差異較大，其中HRMM患者首次無進展生存期（PFS）僅為2-3年1，且進展較快預后較差。HRMM已經成為臨床醫(yī)生亟需攻破的一道難題。
在重重挑戰(zhàn)之中，臨床醫(yī)生首先要面對的挑戰(zhàn)是——如何定義HRMM。
目前HRMM的定義尚未統(tǒng)一，不同危險分層體系的具體指標不同，對于高危遺傳學異常的定義也存在差異。目前常用的危險分層體系包括國際分期系統(tǒng)（ISS）、修訂的國際分期系統(tǒng)（R-ISS）、國際骨髓瘤工作組（IMWG）共識等（表1），其中R-ISS整合了血清學指標，同時又增加了血清乳酸脫氫酶（LDH）水平和遺傳學信息，相對來說是一個比較完整的危險分層體系。R-ISS將HRMM定義為ISS Ⅲ期；t（4；14）、t（14；16）、del（17p）；LDH高于正常水平1。
表1 MM常用的危險分層體系1
近年來，分子細胞遺傳學技術的進步推動了MM的細胞遺傳學研究，細胞遺傳學異常成為MM危險分層的主要依據之一，R-ISS和IMWG均在ISS的基礎上加入了高危細胞遺傳學指標。美國Mayo Clinic是最早將細胞遺傳學異常用于MM患者危險分層的醫(yī)療機構，目前Mayo骨髓瘤分層及風險調整治療（mSMART）分層系統(tǒng)已經更新到修訂版mSMART 3.0（圖1），該系統(tǒng)將存在t（4；14）、t（14；16）、t（14；20）、del（17p）、p53突變、1q擴增等高危細胞遺傳學異常之一；R-ISS Ⅲ期；S期（增殖期）漿細胞高比例；高�；虮磉_譜異常定義為HRMM2。
圖1 修訂版mSMART 3.0針對MM的危險分層2
HRMM的定義目前仍處于演化之中，隨著檢測手段的增多以及研究的不斷深入，危險分層系統(tǒng)將進一步完善，HRMM的定義也將發(fā)生新的變化，從而實現更加精準的“定位”。
探索最佳方案，MRD陰性有望成為治療新目標
在篩選出預后較差的HRMM患者后，臨床醫(yī)生將面臨新的挑戰(zhàn)——如何確定最佳誘導治療方案？
神奇風骨草膠功效與作用關于HRMM的最佳誘導治療方案目前尚無定論，大多數關鍵研究并非明確設計用來納入高�；颊�，且對HRMM的定義尚未統(tǒng)一（表2），這對數據解釋和交叉試驗比較提出了挑戰(zhàn)。由于高危亞組患者定義的異質性、研究終點、隨訪時間和結果分析方法的差異，很難從高�；颊叩呐R床試驗中得出明確結論。
表2 前瞻性研究中HRMM誘導治療的結果1
目前MM的誘導治療多以蛋白酶體抑制劑（PI）、免疫調節(jié)劑（IMiDs）及地塞米松的三藥聯(lián)合方案為主，但其在HRMM患者中的療效卻并不理想。III期PETHEMA/GEM2012研究結果顯示，在VRd誘導治療期間，高�；颊叩募膊∵M展率顯著高于標�；颊撸�15.2% VS 4.6%）3，進而影響了生存獲益。在真實世界研究中，VRd方案對于高�；颊逷FS和總生存期（OS）的改善顯著低于標�；颊撸ㄖ形籔FS：76.52個月 VS 40.25個月；中位OS：未達到 VS 78.16）（圖2）4。
圖2 VRd誘導治療后標危 VS 高危患者的PFS、OS4
而微小殘留�。∕RD）陰性可能會降低HRMM早期進展的風險，IFM-2009研究結果顯示，經過VRd誘導治療達到MRD陰性（檢測限[LoD]：10-6）的HRMM患者PFS與標危患者相比沒有顯著差異5。此外，還有更多的證據支持MRD陰性作為HRMM治療的目標，一項納入了609例患者的研究分析顯示，獲得MRD陰性（LoD：10-6）與HRMM的OS改善相關（HR 0.21，95%CI 0.09–0.50，P6。
因此，對于HRMM患者來說，嘗試新的誘導治療方案，提高治療反應的深度以及MRD陰性率，有望帶來更多的生存獲益。
開辟新路，CD38單抗為HRMM帶來新希望
除了PI、IMiDs以及地塞米松的三藥聯(lián)合方案之外，還有哪些新方案可供選擇？修訂版mSMART 神奇風骨草膠囊專賣店 3.0將以CD38單抗為基礎的聯(lián)合方案作為HRMM的首選誘導治療方案2。
CD38在惡性漿細胞如骨髓瘤細胞表面呈現高表達，是治療MM的熱門靶點。CD38單抗一方面可以直接與CD38結合，通過多種機制誘導腫瘤細胞快速凋亡；另一方面通過調節(jié)免疫微環(huán)境，持續(xù)促進骨髓瘤細胞凋亡。目前已有多項研究證實，CD38單抗類藥物能夠為HRMM患者帶來生存獲益。
對于新診斷的多發(fā)性骨髓瘤（NDMM）患者，GMMG-HD7、GMMG-CONCEPT、MAIA以及ALCYONE研究的高危亞組分析顯示，以CD38單抗為基礎的治療方案顯著提高了高危患者的MRD陰性率、延長PFS，有效降低疾病進展或死亡風險。與對照組相比，Isa-VRd方案在誘導治療后顯著提高了MRD（LoD：10-5）陰性率（高危：50.4% VS 37.4%；超高危：56.3% VS 44.1%）7。Isa-KRd方案在誘導治療階段總緩解率（ORR）高達100%，中位隨訪24.9個月，1年和2年PFS率分別為79.6%和75.5%8。D-Rd方案和DVMP方案與對照組相比，疾病進展或死亡的風險降低了41%（HR：0.59；95% CI：0.41-0.85）9。
對于復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者，IKEMA、ICARIA-MM、CASTOR、POLLUX以及CANDOR研究的高危亞組分析顯示，以CD38單抗為基礎的治療方案顯著延長了高�；颊叩腜FS，有效降低疾病進展風險，且安全性良好。與對照組相比，Isa-Kd方案改善了患者的PFS（HR 0.724），在安全性方面兩組嚴重不良事件的發(fā)生率相當10；IPd（Isatuximab、泊馬度胺、地塞米松）方案（7.5個月 VS 3.7個月）11和DVd方案（12.6個月 VS 6.2個月）12均延長了高危RRMM患者的中位PFS；達雷妥尤單抗聯(lián)合方案與對照組相比可使RRMM高�；颊叩募膊∵M展風險降低55％（HR＝0.45，P13。
由此可以看出，無論是NDMM還是RRMM的高�；颊�，都能夠從以CD38單抗為基礎的聯(lián)合治療方案中獲益，CD38單抗或將成為HRMM治療突圍的關鍵所神奇風骨草的配伍在。
*D-達雷妥尤單抗；d-地塞米松；K-卡非佐米；M-美法侖；P-潑尼松；R-來那度胺；V-硼替佐米
鐘玉萍教授點評
隨著新藥的不斷涌現，MM患者的生存得到了顯著改善，但HRMM仍是臨床治療的難點。目前HRMM的定義尚未統(tǒng)一，不斷完善危險分層系統(tǒng)有助于HRMM患者的篩選，進而通過更有效的個體化治療改善HRMM患者的生存。相比于傳統(tǒng)治療方案，以Isatuximab、達雷妥尤單抗等CD38單抗為基礎的聯(lián)合治療方案能夠顯著延長PFS，提高治療反應的深度以及MRD陰性率，且無論是NDMM還是RRMM患者，都能從中獲益。
除此之外，還有很多新的治療方案值得嘗試，如序貫異基因造血干細胞移植、雙次自體造血干細胞移植、CAR-T、選擇性核輸出蛋白抑制劑等。隨著研究的不斷深入以及對未知領域的探索，HRMM患者的臨床獲益有望得到進一步的提高。
鐘玉萍 教授
青島市市立醫(yī)院血液科主任，醫(yī)學博士，主任醫(yī)師，三級教授
青島市高層次引進人才
中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會全國委員
中華醫(yī)學會血液學分會漿細胞疾病學組委員
中國醫(yī)師協(xié)會多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會委員
中國醫(yī)藥教育協(xié)會專業(yè)委員會多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會常務委員
中國老年醫(yī)學血液學分會多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會委員
中國中西醫(yī)結合學會血液學分會全國委員
中國抗癌協(xié)會腫瘤營養(yǎng)與支持治療專業(yè)委員會常務委員兼秘書
2004年-2020年在首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院工作
2012年8月至2013年9月在美國德克薩斯大學安德森癌癥中心淋巴瘤與骨髓瘤系做高級訪問學者
曾先后到梅奧，意大利都靈醫(yī)學院和國際骨髓瘤基金會等國際醫(yī)療中心進行學習和交流
*Isatuximab尚未在中國獲批
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審批號：MAT-CN-2210656
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