腫瘤轉(zhuǎn)移為什么出現(xiàn)這么快,而且原發(fā)病灶是縮小的
發(fā)布時(shí)間：2022-06-15 14:19:37
圖片: 千圖網(wǎng)/Pexels | 撰稿: 醫(yī)伴旅內(nèi)容團(tuán)隊(duì)
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骨轉(zhuǎn)移是腫瘤發(fā)展過程中最常見的轉(zhuǎn)移形式之一，其中乳腺癌、肺癌、多發(fā)性骨髓瘤和前列腺癌是最容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的腫瘤。因?yàn)榉伟┑脑缙诎Y狀不典型，在確診為肺癌時(shí)約有70~80％ 的患者已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中骨轉(zhuǎn)移高達(dá)30~40%[1]。最常發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的部位是承重骨，如脊椎、胸骨和肋骨等。骨轉(zhuǎn)移會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至影響患者的生存與預(yù)后。
1. 骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生機(jī)制
腫瘤組織的細(xì)胞具有高度侵襲性，在侵襲過程中，腫瘤細(xì)胞就像一粒粒種子，它們會(huì)通過各種特異性機(jī)制尋找適合種植生長(zhǎng)的環(huán)境，并最終形成轉(zhuǎn)移灶。正常情況下，骨骼處于生長(zhǎng)平衡狀態(tài)，這是由成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間功能平衡而建立的[2]。因此，腫瘤骨轉(zhuǎn)移可分為成骨型和溶骨型。
大多數(shù)腫瘤的骨轉(zhuǎn)移是溶骨型。腫瘤細(xì)胞通過血行性轉(zhuǎn)移到達(dá)骨骼后，使骨質(zhì)形成和吸收的總體速率增加，但以骨質(zhì)吸收為主，從而導(dǎo)致骨質(zhì)破壞增加。另一方面，破骨細(xì)胞被腫瘤細(xì)胞釋放的可溶性介質(zhì)進(jìn)一步激活，進(jìn)一步加速骨質(zhì)吸收，使得儲(chǔ)存在骨組織中的多種生長(zhǎng)環(huán)因子釋放入血淘寶上的神奇風(fēng)骨草是真的，腫瘤細(xì)胞得以不斷增殖。如此往復(fù)并形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)移灶形成。
2. 骨轉(zhuǎn)移的藥物治療
2.1 唑來膦酸
治療骨轉(zhuǎn)移的傳統(tǒng)藥物是雙磷酸鹽，如帕米膦酸鈉和唑來膦酸。雙磷酸鹽這種藥物其主要機(jī)制是通過雙磷酸鹽在破骨細(xì)胞中的蓄積和雙磷酸鹽在骨吸收過程中的局部釋放，抑制破骨細(xì)胞的活性，從而誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡。另一方面雙磷酸鹽可調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞之間的信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)一步抑制骨質(zhì)破壞的發(fā)生。
唑來磷酸是新一代含氮雙磷酸鹽類藥物，其療效肯定且易于使用。唑來磷酸通常用于臨床癥狀較輕的患者，對(duì)不同類型腫瘤所致的骨轉(zhuǎn)移均有良好的療效。
一項(xiàng)唑來磷酸用于預(yù)防骨相關(guān)事件（SRE）的研究表明[3]，對(duì)于乳腺癌、前列腺癌以及肺癌等實(shí)體腫瘤發(fā)生的骨轉(zhuǎn)移，唑來磷酸具有顯著的預(yù)防及治理效果。
唑來磷酸的副作用包括發(fā)熱、全身不適和低血鈣。因此，唑來磷酸應(yīng)與鈣片、維生素D聯(lián)合應(yīng)用，同時(shí)注意監(jiān)測(cè)患者腎功能。如果患者出現(xiàn)腎功能受損或耐藥，應(yīng)該更換其他藥物。
用量及用法：4mg 靜脈注射，每3~4周1次。
2.2地舒單抗
隨著科學(xué)家對(duì)骨轉(zhuǎn)移機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤骨轉(zhuǎn)移是經(jīng)RANK-RANKL-OPG通路介導(dǎo)的，抑制該通路能夠有效地阻止骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。OPG則是RANKL的生理性抑制劑。
地舒單抗（Denosumab）是一種基于OPG和RANK效應(yīng)模型而研發(fā)的RANKL靶向抑制劑，其作用機(jī)制是抑制RANK-RANKL-OPG通路。原發(fā)性腫瘤骨轉(zhuǎn)移后，骨細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞的驅(qū)動(dòng)下分泌RANKL。異常水平的RANKL促進(jìn)破骨細(xì)胞分化和成熟。破骨細(xì)胞溶解骨質(zhì)，引起大量生長(zhǎng)因子釋放入血，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。
地舒單抗能夠抑制骨細(xì)胞釋放RANKL，從而避免靶細(xì)胞上RANK受體的激活，終止骨轉(zhuǎn)移發(fā)生發(fā)展這一惡性循環(huán)。
用量及用法：120mg 肌肉或皮下注射，每4周1次。
2.3 卡博替尼
卡博替尼(Cabozantinib)是由美國(guó)Exelixis生物制藥公司開發(fā)的腫瘤靶向藥物�？ú┨婺岬腎II期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，卡博替尼對(duì)多種腫瘤骨轉(zhuǎn)移具有非常好的效果。68例乳腺癌、黑色素瘤發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)用卡博替尼治療6周后，骨掃描顯示59例患者的骨轉(zhuǎn)移病灶部分或完全消失。
因此，臨床上也逐步應(yīng)用卡博替尼來治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移。
用量及用法：卡博替尼治療骨轉(zhuǎn)移的劑量是40mg/日，口服，1日1次。
3. 地舒單抗和唑來磷酸對(duì)比
3.1作用機(jī)制
地舒單抗可以通過與RANKL結(jié)合，從而進(jìn)行有效方式抑制破骨細(xì)胞表面受體RANK及其下游信號(hào)通路的激活，抑制破骨細(xì)胞增殖，導(dǎo)致破骨細(xì)胞主要功能系統(tǒng)受損，甚至凋亡。而雙磷酸鹽則是直接影響作用于成熟的破骨細(xì)神奇風(fēng)骨草膠囊購(gòu)買渠道 胞，通過雙磷酸鹽的聚集作用導(dǎo)致破骨細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能破壞，從而起到抑制骨質(zhì)吸收與破壞的作用。
3.2臨床效果
一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)[4]共納入1597名腫瘤患者，他們被隨機(jī)分配每月一次接受120 mg地舒單抗治療組或4mg的唑來磷酸治療組。結(jié)果表明，地舒單抗組和唑來膦酸組分別在21.4個(gè)月和15.4個(gè)月發(fā)生骨并發(fā)癥。與唑來膦酸相比，地舒單抗可顯著延緩6個(gè)月發(fā)生骨并發(fā)癥，并可顯著降低15％ 的骨并發(fā)癥發(fā)生率。
3.3安全性
一項(xiàng)納入14881例骨轉(zhuǎn)移瘤患者的III期臨床試驗(yàn)表明，地舒單抗依從性優(yōu)于唑來膦酸以及其他抗骨轉(zhuǎn)移藥物，而且隨著時(shí)間的推移，這種依從性變得更加明顯。地舒單抗也是唯一不需要經(jīng)腎臟清除、根據(jù)腎功能來調(diào)整劑量的藥物。值得注意的是，在大樣本研究中，地舒單抗組的骨壞死發(fā)生率并不低于唑來磷酸組，臨床上應(yīng)積極預(yù)防。
4.總結(jié)與展望
骨轉(zhuǎn)移是腫瘤患者比較常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量。提高這類患者的生活質(zhì)量的關(guān)鍵在于加強(qiáng)骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防和治療。另外，研究骨轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制對(duì)研發(fā)新型抗骨轉(zhuǎn)移藥物具有很好的推動(dòng)作用。目前，許多成熟的細(xì)胞、動(dòng)物模型為研究骨轉(zhuǎn)移機(jī)制提供了良好的平臺(tái)，并可用于測(cè)試新型藥物。我們期盼更多、更有效的抗骨轉(zhuǎn)移藥物問世給該類患者帶來新福音！
參考文獻(xiàn)
[1] Uka, K. et al. Clinical features and prognosis of patients with extrahepaticmetastases from hepatocellular carcinoma. World J. Gastroenterol. 13, 414–420(2007).
[2] Wang, H. & Chen, L. Tumor microenviroment and hepatocellular carcinomametastasis. J. 神奇風(fēng)骨草是真的嗎Gastroenterol. Hepatol. 28, Suppl. S1, 43–48 (2013).
[3] Hanahan, D. & Weinberg, R. A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell144, 646–674 (2011).
[4] Quail, D. F. & Joyce, J. A. Microenvironmental regulation of tumor progressionand metastasis. Nat. Med. 19, 1423–1437 (2013).
注:本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究，不作任何用藥依據(jù)，具體用藥指引，請(qǐng)咨詢主治醫(yī)師。