藥品不良反應(yīng)評(píng)估結(jié)果公布
發(fā)布時(shí)間：2022-04-06 10:20:17
羅格列酮為2型糖尿病治療藥。由于上市后研究暴露出其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)內(nèi)外藥品管理機(jī)構(gòu)先后開展了對(duì)羅格列酮的安全性評(píng)估工作，并采取了相關(guān)監(jiān)管措施。為使廣大醫(yī)務(wù)人員和患者了解該藥品的使用風(fēng)險(xiǎn)，權(quán)衡用藥利弊，指導(dǎo)臨床合理用藥，特對(duì)羅格列酮的不良反應(yīng)進(jìn)行通報(bào)。
一、 產(chǎn)品的基本情況
羅格列酮為噻唑烷二酮類藥物，通過增加胰島素敏感性而改善血糖控制，單獨(dú)或聯(lián)合其他降糖藥（二甲雙胍或磺酰尿類）治療非胰島素依賴型糖尿病，即2型糖尿病。
羅格列酮于1999年在國(guó)外上市，并先后在100多個(gè)國(guó)家或地區(qū)銷售和使用。在我國(guó)，葛蘭素史克公司于2000年首先上市羅格列酮，商品名為“文迪雅”。目前國(guó)內(nèi)羅格列酮的生產(chǎn)企業(yè)達(dá)十余家，產(chǎn)品包括馬來酸羅格列酮、鹽酸羅格列酮、酒石酸羅格列酮和羅格列酮鈉，均為口服制劑。除單方制劑外，馬來酸羅格列酮與二甲雙胍的復(fù)方制劑（商品神奇風(fēng)骨草 中成藥名為“文達(dá)敏”）也可用于2型糖尿病的治療。
二、 國(guó)外對(duì)羅格列酮的安全性評(píng)估及監(jiān)管措施
1、背景信息
羅格列酮上市之初，該產(chǎn)品的心血管安全性就引起了藥品監(jiān)管部門的高度警惕。因其可導(dǎo)致液體潴留和充血性心力衰竭，歐盟將其作為二線治療藥使用，美國(guó)也多次修改產(chǎn)品說明書，將心衰風(fēng)險(xiǎn)加入了黑框警告。
2006年，葛蘭素史克公司向藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供了一項(xiàng)有關(guān)羅格列酮臨床試驗(yàn)的薈萃分析研究，提示羅格列酮引起的心肌梗塞的風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組升高30%。2007年，美國(guó)俄亥俄州心血管內(nèi)科博士Steven E. Nissen等公開發(fā)表的薈萃分析也印證了此風(fēng)險(xiǎn)的存在。羅格列酮缺血性心血管風(fēng)險(xiǎn)的暴露，促使各國(guó)監(jiān)管部門啟動(dòng)了對(duì)該藥品的效益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工作。在當(dāng)時(shí)可獲得的證據(jù)的基礎(chǔ)上，歐美藥監(jiān)部門傾向性認(rèn)為羅格列酮可增加缺血性心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但其總體效益仍大于風(fēng)險(xiǎn)。
截至2009年，有關(guān)羅格列酮的一些新的臨床研究，包括以心血管事件為終點(diǎn)的研究RECORD試驗(yàn)已經(jīng)完成。RECORD是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放性長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)，目的是評(píng)價(jià)羅格列酮聯(lián)合其他降糖藥治療糖尿病的心血管結(jié)局。結(jié)果顯示，患者降糖治療中加用羅格列酮會(huì)增加心衰和某些部位骨折（主要見于女性）的風(fēng)險(xiǎn)，但心血管死亡、心梗和卒中的風(fēng)險(xiǎn)無明顯升高。
今年6月，兩項(xiàng)有關(guān)羅格列酮的新研究結(jié)果公布，包括Nissen博士更新的薈萃分析和FDA官員David J. Graham的觀察性研究。兩項(xiàng)研究的結(jié)果均顯示，羅格列酮可增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（包括心梗、卒中、心衰、死亡等）。
不同的研究方法得到的結(jié)果并不一致，藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)再次將羅格列酮的評(píng)估工作提上了議事日程。
2、歐盟和美國(guó)的評(píng)估結(jié)論及監(jiān)管措施
2010年7月和9月，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）和歐洲藥品管理機(jī)構(gòu)（EMA）分別召開了專家咨詢會(huì)，評(píng)估羅格列酮的心血管安全性以及效益和風(fēng)險(xiǎn)，并發(fā)布了相關(guān)監(jiān)管措施。
美國(guó)FDA專家咨詢委員會(huì)在評(píng)估了所有可獲得的資料后，以20比12的投票結(jié)果，支持羅格列酮繼續(xù)上市，但部分專家建議對(duì)該藥物采取限制使用的措施。9月23日，F(xiàn)DA發(fā)布信息稱，基于使用羅格列酮發(fā)生心血管事件（如心臟病發(fā)作和卒中）的風(fēng)險(xiǎn)可能升高的數(shù)據(jù)，將嚴(yán)格限制羅格列酮的使用，僅用于那些其他降血糖藥物不能控制病情的2型糖尿病患者。目前正在使用羅格列酮并從中受益的患者仍可繼續(xù)用藥。此外，因FDA認(rèn)為RECORD研究可能存在偏倚，該局責(zé)令召集一個(gè)獨(dú)立的專家組來重新評(píng)估該項(xiàng)研究，待評(píng)估結(jié)果出來后可能會(huì)采取其他措施。因倫理方面的原因，F(xiàn)DA還叫停了另一項(xiàng)旨在比較羅格列酮和吡格列酮安全性的臨床試驗(yàn)（TIDE）。
歐洲藥品管理局在結(jié)束了對(duì)羅格列酮的評(píng)估后也發(fā)布信息，稱目前已累積的數(shù)據(jù)支持羅格列酮可增加心血管風(fēng)險(xiǎn)這一結(jié)論，在無法找到其他方法來降低其風(fēng)險(xiǎn)后，認(rèn)為羅格列酮的效益不再大于其風(fēng)險(xiǎn)，建議歐盟委員會(huì)暫停羅格列酮及其復(fù)方制劑的上市許可。羅格列酮將在接下來的幾周內(nèi)撤出歐盟市場(chǎng)。
三、 世界衛(wèi)生組織不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)
截至2010年9月，在世界衛(wèi)生組織藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫中共檢索到羅格列酮單方制劑病例報(bào)告20523例，不良反應(yīng)/事件表現(xiàn)50417例次。其中以心血管系統(tǒng)損害最為多見，占不良反應(yīng)/事件總例次的27%，其他依次為全身性損害（18%）、代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙（10%）、消化系統(tǒng)損害（8%）、呼吸系統(tǒng)損害（6%）等。
羅格列酮心血管系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為心肌梗塞，占該系統(tǒng)總例次的29.1%，其次為心力衰竭（23.6%）和心臟�。�11.0%）。其中，提示為缺血性心血管疾病的（心梗、心肌缺血、心絞痛、冠脈�。┕灿�(jì)5532例次，占心血管系統(tǒng)損害的40.5%。
四、 國(guó)內(nèi)羅格列酮的監(jiān)測(cè)及評(píng)估情況
1、國(guó)家中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫情況
2004年至2010年9月25日，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫中共收到羅格列酮單方制劑報(bào)告497例，其中嚴(yán)重病例神奇的風(fēng)骨草膠囊報(bào)告13例（2.6%）。
不良反應(yīng)表現(xiàn)共計(jì)590例次，以水腫（27.1%）最為常見，其他不良反應(yīng)/事件包括消化系統(tǒng)損害（如腹瀉、惡心、肝功能異常）、神經(jīng)系統(tǒng)損害（如頭痛、頭暈）、皮膚及其附件損害（如皮疹、瘙癢）、代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙（如低血糖、體重增加）等。嚴(yán)重病例表現(xiàn)為心功能衰竭（1例死亡）、重癥藥疹、肝功能異常、胃腸道出血、黃斑水腫、低血糖反應(yīng)等。
其中，心血管系統(tǒng)損害36例次，無明確的缺血性心血管系統(tǒng)損害病例。可能的原因是用藥人群本身此類疾病的背景發(fā)生率較高（糖尿病是缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)因素之一），藥品與疾病的相關(guān)性難以判斷，通過自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)較難收集。
此外，還收到羅格列酮復(fù)方制劑（文達(dá)敏）病例報(bào)告6例，均為一般病例報(bào)告。
2、專家咨詢會(huì)結(jié)果及建議
基于已有的國(guó)際最新研究資料，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心于9月29日召開了羅格列酮專家咨詢會(huì)，評(píng)價(jià)羅格列酮及其復(fù)方制劑的安全性。
與會(huì)專家肯定了羅格列酮治療效果，同時(shí)認(rèn)為，依據(jù)國(guó)外對(duì)現(xiàn)有資料的薈萃分析和觀察性研究結(jié)果，羅格列酮的使用與缺血性心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。此外羅格列酮可增加心衰和骨折不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但因以心血管事件為終點(diǎn)的長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)（RECORD）結(jié)果尚在評(píng)估中，且目前羅格列酮與缺血性心血管事件的因果關(guān)系尚無最終定論，在這種情況下，考慮到尚有其他降糖藥可替代羅格列酮，從保護(hù)患者的角度出發(fā)，支持在我國(guó)對(duì)羅格列酮采取嚴(yán)格的風(fēng)險(xiǎn)管理措施，建議通過限制適應(yīng)癥、適用人群、增加警示信息等方式嚴(yán)格規(guī)范羅格列酮的臨床使用。
五、 建議
綜合對(duì)羅格列酮國(guó)內(nèi)外最新研究數(shù)據(jù)的評(píng)估結(jié)果以及專家咨詢會(huì)提出的意見，在目前的情況下，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心建議：
1、對(duì)于正在使用羅格列酮及其復(fù)方制劑的患者，醫(yī)生應(yīng)告知其可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是心血管疾病的風(fēng)神奇風(fēng)骨草能治療頸椎病嗎險(xiǎn)（如缺血性心血管疾病、心衰等），并重新評(píng)估患者是否存在發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡用藥利弊后，繼續(xù)用藥。
2、有心衰病史的患者或心衰的高危人群、有心臟病病史尤其是缺血性心臟病的患者、患有骨質(zhì)疏松癥或發(fā)生過非外傷性骨折病的患者以及存在嚴(yán)重血脂紊亂的患者，應(yīng)停止使用羅格列酮及其復(fù)方制劑，并考慮在控制血糖的情況下調(diào)整用藥方案。
3、對(duì)于新的或65歲以上的糖尿病患者，醫(yī)生應(yīng)首先考慮羅格列酮以外的降糖藥物，對(duì)于其他降糖藥不能達(dá)到血糖控制目標(biāo)且沒有上述危險(xiǎn)因素的患者，才可以考慮為其處方羅格列酮及其復(fù)方制劑。
4、目前正在使用羅格列酮及其復(fù)方制劑，且存在心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥、嚴(yán)重血脂紊亂的患者，應(yīng)及時(shí)咨詢醫(yī)生的意見。
5、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)進(jìn)一步完善產(chǎn)品說明書的風(fēng)險(xiǎn)提示信息，并將這些信息有效地傳遞給醫(yī)務(wù)人員和患者。同時(shí)加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，采取有效的風(fēng)險(xiǎn)管理措施最大限度地減少不良反應(yīng)的發(fā)生。